紐約和香港2024年3月13日 /美通社/ -- 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展至今，世界上仍有數(shù)千種疾病面臨"無藥可醫(yī)"甚至"無藥可用"的困境。而傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)耗時(shí)漫長成本高昂，且伴隨著極高的失敗率，超過90%的候選藥物在關(guān)鍵的臨床驗(yàn)證階段折戟。人工智能（AI）的出現(xiàn)為流程優(yōu)化與效率提升帶來了希望，但真正開啟AI制藥時(shí)代，還需要真實(shí)世界的有力驗(yàn)證，包括臨床前實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和臨床階段驗(yàn)證。

近日，臨床階段生成式AI驅(qū)動(dòng)的生物科技公司英矽智能發(fā)表于Nature Biotechnology上的一項(xiàng)研究提供了這一例證。研究全面闡述了其首款由生成式AI發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)的潛在"全球首創(chuàng)"（first-in-class）TNIK抑制劑從人工智能算法開發(fā)到2期臨床試驗(yàn)的研發(fā)歷程，并首次披露了該候選藥物在臨床前實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)和表現(xiàn)。該研究突出了AI驅(qū)動(dòng)的藥物發(fā)現(xiàn)方法帶來的降本增效優(yōu)勢，并強(qiáng)調(diào)了生成式AI技術(shù)在推動(dòng)行業(yè)變革方面的巨大潛力。

英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov博士表示，"我認(rèn)為分享INS018_055的進(jìn)展對藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域具有重大意義。這不僅是英矽智能端到端藥物發(fā)現(xiàn)平臺 Pharma.AI 的概念驗(yàn)證，還開創(chuàng)了生成式AI加速發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物的先例。從這篇論文中，我們看到生成式AI簡化早期藥物發(fā)現(xiàn)的潛力，該解決方案的擴(kuò)展應(yīng)用有望解決行業(yè)面臨的成本和效率挑戰(zhàn)，高效提供創(chuàng)新療法盡快惠及全球病患。"

作為新藥研發(fā)的第一步，英矽智能選擇以與衰老密切相關(guān)的纖維化作為研究重心，采用組織纖維化相關(guān)的組學(xué)和臨床數(shù)據(jù)集，對Pharma.AI平臺下屬的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)引擎PandaOmics進(jìn)行訓(xùn)練。以此為基礎(chǔ)，PandaOmics平臺通過深度特征合成、因果關(guān)系推斷和全新通路重建等過程提名潛在靶點(diǎn)列表。此后，PandaOmics中的自然語言處理（NLP）模型通過分析了涵蓋專利、出版物、研發(fā)基金、臨床試驗(yàn)等文本數(shù)據(jù)的數(shù)百萬個(gè)文本文件，進(jìn)一步評估潛在靶點(diǎn)的新穎性以及與疾病的關(guān)聯(lián)性，最終確定TNIK為最有潛力的抗纖維化靶點(diǎn)。值得注意的是，歷史研究曾揭示TNIK與多種纖維化驅(qū)動(dòng)生物通路的間接關(guān)聯(lián)，但從未提出將其作為特發(fā)性肺纖維化（IPF）治療靶點(diǎn)。

確定TNIK靶點(diǎn)后，英矽智能研發(fā)團(tuán)隊(duì)利用Pharma.AI下屬的生成化學(xué)引擎Chemistry42，根據(jù)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（SBDD）策略生成具有所需特性的創(chuàng)新分子結(jié)構(gòu)，旨在得到安全、特異性、高效的TNIK抑制劑。Chemistry42 結(jié)合了 40 多種生成化學(xué)算法和超過500個(gè)預(yù)訓(xùn)練的獎(jiǎng)勵(lì)模型，支持新穎化合物從頭生成，能根據(jù)專家反饋進(jìn)行虛擬篩選并優(yōu)化生成結(jié)果。經(jīng)過多次迭代篩選，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了IC50值達(dá)到納摩爾級別的潛力苗頭化合物，并在針對溶解度、ADME安全性、毒性進(jìn)行優(yōu)化的同時(shí)保留其對 TNIK 的顯著親和力，最終獲得了候選分子 INS018_055，共合成并測試了不到80個(gè)分子。

在隨后的臨床前研究中，INS018_055 在體內(nèi)和體外試驗(yàn)中均顯示出對 IPF 的顯著療效，并在多個(gè)細(xì)胞系和多個(gè)物種的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性研究中顯示出良好的結(jié)果。此外，INS018_055 還表現(xiàn)出泛纖維化抑制功能，在另外兩種動(dòng)物模型中減輕了皮膚和腎臟纖維化。基于這些研究，INS018_055 于 2021 年 2 月被提名為臨床前候選化合物。此時(shí)距離TNIK被PandaOmics提名為潛在IPF治療靶點(diǎn)，僅僅過去了18個(gè)月。

在人體臨床研究中，INS018_055也交出了出色的答卷。2021 年 11 月，在獲得 PCC 提名 9 個(gè)月后，INS018_055 在澳大利亞的首次人體微劑量試驗(yàn)中完成首批健康受試者給藥。該項(xiàng)人體微劑量試驗(yàn)結(jié)果超出預(yù)期，展現(xiàn)了候選藥物良好的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性特征， 不僅完成了AI制藥臨床概念驗(yàn)證，還為后續(xù)臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。在新西蘭和中國進(jìn)行的 I 期試驗(yàn)中，INS018_055 分別在 78 名和 48 名健康受試者中進(jìn)行了測試，完成了單次劑量遞增 （SAD）和多次劑量遞增（MAD）隊(duì)列研究。國際多中心1期臨床試驗(yàn)得出了一致的結(jié)果，表明 INS018_055 具有良好的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué) (PK) 特征，支持后續(xù)2期臨床試驗(yàn)開展。

英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官任峰博士表示，"結(jié)合人工智能方法與人類智能經(jīng)驗(yàn)，我們成功提名了INS018_055這款具有全球首創(chuàng)潛力的新穎抗纖維化抑制劑，同時(shí)在早期藥物發(fā)現(xiàn)過程中大幅降低了時(shí)間和成本投入。基于積極的臨床前和已有臨床數(shù)據(jù)，我們期待INS018_055在2期臨床研究中有良好的表現(xiàn)，為患者提供新的治療選擇，同時(shí)為AI制藥行業(yè)帶來更堅(jiān)實(shí)的例證。"

截至文章發(fā)表，使用INS018_055治療IPF的兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照2a期臨床試驗(yàn)正在中美兩地同步開展中，旨在評估候選藥物的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特征，并評估其針對IPF患者肺功能的初步療效。INS018_055的持續(xù)進(jìn)展有望為全球500萬罹患這種致命疾病的患者帶來希望。

英矽智能的藥物發(fā)現(xiàn)流程由其經(jīng)驗(yàn)證、可商業(yè)化的自研人工智能藥物研發(fā)平臺Pharma.AI驅(qū)動(dòng)，該平臺橫跨生物、化學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，作為先進(jìn)的生成式人工智能工具，為生物制藥行業(yè)提供研發(fā)助力。在 Pharma.AI 的支持下，英矽智能正在纖維化、腫瘤、免疫、老齡化相關(guān)疾病等多個(gè)領(lǐng)域?yàn)獒t(yī)療保健帶來突破。自2021年來，英矽智能已搭建涵蓋30余條管線的多元化療法組合，提名18款臨床前候選化合物，并將其中6個(gè)領(lǐng)先項(xiàng)目推進(jìn)到臨床階段。

參考資料：Ren, F., Aliper, A., Chen, J. et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02143-0